Библиотека » Система оценки безопасности лекарств в Великобритании

Работа по фармаконадзору в Великобритании ведется с середины 1960-х гг. Официальное наблюдение за фармакобезопасностью началось после трагедии с талидомидом одновременно с разработкой системы спонтанных сообщений о побочных реакциях на препараты. С того времени многое сделано для выявления риска, связанного с применением ЛС, и его минимизации. В настоящее время английская Служба фармакологического надзора представляет собой мощный, хорошо отлаженный механизм.


Проблема мирового масштаба

За последние 40 лет с мирового фармрынка по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, изъято более 130 ЛС. Треть этих изъятий происходила в пределах двух, а половина — в пределах пяти лет маркетингового применения. Несмотря на глобальное внедрение систем наблюдения за фармакологической безопасностью, неблагоприятные побочные реакции (НПР) по-прежнему остаются одной из важнейших причин заболеваемости и смертности во всем мире.

Ранее наблюдение за фармбезопасностью определялось как “процесс оценки и повышения качества зарегистрированных ЛС”. Неотъемлемо присущим данному определению компонентом является философия разделения жизненного цикла препарата на стадии предрегистрационной разработки и пострегистрационного (маркетингового) применения. Недавно ВОЗ расширила определение: “Фармаконадзор — это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом”.

Изучение профиля безопасности ЛС — постоянно развивающийся процесс. Не существует явной причины, почему исторически процесс наблюдения за фармакологической безопасностью надо запускать только после выхода препарата на фармрынок. Многие элементы, влияющие на профиль безопасности, начинают проясняться уже на стадии разработки: данные доклинических экспериментов на животных и in vitro, фармакологические эксперименты и клинические исследования (КИ) у человека. Никто не будет оспаривать, что КИ препарата до его регистрации дают только предварительную картину безопасности на конкретный момент времени.

Применение ЛС в повседневной жизни, в крупных, специально не отобранных группах больных может впоследствии выявить различные аспекты риска, причем некоторые из них относятся к серьезным.

Официальные инстанции разрешают применение ЛС на основании приемлемых профилей пользы и риска, доказанных в условиях КИ. Однако известно, что риск может проявиться и после регистрации, поскольку в обычной клинической практике препарат воздействует на большее число пациентов, а выборки больных в КИ имеют определенные ограничения. Чтобы систематически и эффективно “просеивать” появляющуюся информацию о ранее нераспознанных или изменившихся НПР, следует разработать принципы наблюдения за фармакологической безопасностью. Оценка полученной информации и проведение необходимых мероприятий официальными инстанциями являются основными функциями регистрационных и контролирующих органов в области наблюдения за фармакологической безопасностью, направленными на обеспечение безопасного и эффективного применения ЛС.

Фармаконадзор в Евросоюзе

Одним из примеров эффективного мониторинга НПР является организация службы фармаконадзора в странах Европы. У стран — членов Евросоюза есть общие административные органы, позволяющие на общеевропейском уровне принимать решения по вопросам, представляющим взаимный интерес. Приведение в соответствие (гармонизация) европейского фармацевтического законодательства было завершено в 1992 г. До 1994 г. свидетельства о регистрации ЛС в каждом из государств ЕС выдавались национальными регистрационными органами. Однако в 1995 г. в соответствии с европейским законодательством была внедрена так называемая централизованная процедура (centralized procedure), позволяющая для определенных ЛС иметь единое регистрационное свидетельство, действительное по всему Евросоюзу. Была разработана и процедура взаимного признания (mutual recognition procedure), согласно которой страны — члены ЕС могут признавать свидетельства о регистрации ЛС, выданные в любой из них. Функции и ответственность каждой из сторон — стран Евросоюза, Еврокомиссии, Европейского агентства по изучению лекарственных препаратов (European Мedicines Evaluation Agency) и владельцев свидетельств на регистрацию препаратов, участвующих в наблюдении за фармакологической безопасностью в соответствии с типом регистрационного свидетельства, установлены законодательно Директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93 с последующими поправками и инструкциями в томе IX правовых актов по применению ЛС у человека и животных в Евросоюзе.

В соответствии с фармацевтическим законодательством ЕС также был создан обязательный арбитражный механизм, известный как обращения (referrals). Он может быть активизирован, если одна из стран считает, что есть основания предполагать, что выдача свидетельства о регистрации препарата может быть сопряжена с риском для общественного здоровья. Кроме того, страны — члены ЕС, или Еврокомиссия, или сторона, подавшая или получившая заявку на регистрацию, могут направить вопрос на изучение в соответствующие регуляторные органы Евросоюза. Этот механизм применяется также в особых случаях, при которых затронуты интересы ЕС.

Общепризнанные достижения европейской системы фармаконадзора включают качественную оценку пользы и риска, согласованные действия официальных инстанций посредством обращений и взаимодействия между регистрационными органами, возможность с помощью базы данных “Европейской системы наблюдения за фармакологической безопасностью” управлять данными о НПР в масштабе ЕС. Страны, входящие в Евросоюз, занимаются локальным сбором данных, реагируют на запросы своих национальных органов фармаконадзора, обеспечивают обратную связь с местной общественностью и осуществляют мероприятия по минимизации конкретных рисков с учетом специфических особенностей своей страны.

С учетом ограничения домаркетинговых КИ можно сделать вывод, что регистрация и следующее за ней широкое внедрение нового лекарства должны знаменовать начало новой фазы или продолжение его клинической разработки. К постмаркетинговым исследованиям (или IV фаза КИ) относят ряд мероприятий, включающий спонтанные сообщения о подозреваемых НПР, фармакоэпидемиологические исследования (например, исследования “случай—контроль” и когортное) и мониторинг нежелательных явлений. Важность этих постмаркетинговых мероприятий иллюстрируется, например, изменениями дозы ЛС после поступления его в продажу. Так, в ряде исследований изучалась степень отклонения дозы препарата после его лицензирования по сравнению с исходной дозой при поступлении в продажу. В одном исследовании сообщалось о 115 случаях изменения установленной суточной дозы (УСД) в период с 1982 по 2000 г., причем в 60% это было снижение исходной УСД. Отмечено, что у ЛС, зарегистрированных в последнее десятилетие, УСД снижается чаще, чем у препаратов, зарегистрированных ранее, и что наибольшим изменениям УСД подвергаются препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Увеличение дозы чаще отмечают у антибактериальных ЛС, причем эти изменения отличаются в разных европейских странах, что может быть объяснено особенностями использования препарата в конкретной стране и локальной антибиотикорезистентностью. В похожем исследовании изменений по сравнению с инструкциями по приему ЛС после лицензирования отмечено, что у 79% препаратов происходит снижение дозы, причем промежуток времени от выхода в продажу до первого изменения дозы сокращен на 69%. Эти данные могут свидетельствовать о неадекватном подборе дозы во время домаркетинговых КИ, однако вряд ли это является единственной причиной. Фактически большинство изменений представляет собой снижение дозы по соображениям безопасности. Высокие дозы, подобранные на ранних фазах КИ, часто используются в последующих исследованиях для подтверждения эффективности ЛС. Однако полную оценку безопасности препарата в КИ выполнить невозможно, если учесть обсуждавшиеся ограничения. Следовательно, доза лекарства при его поступлении в продажу может быть весьма высокой, но субоптимальной, если судить по соотношению польза/риск в общей популяции.

Система контроля лекарственной безопасности в Великобритании

К лучшим национальным системам фармаконадзора Европы и мира относится система, сформированная в Великобритании, где механизмы фармаконадзора были впервые определены еще в 1968 г. законом о лекарствах. Но даже и до его вступления в силу было официально признано, что “ни один фармакологически эффективный препарат не может быть совершенно лишен риска (вызывать НПР) и что не все риски могут быть распознаны до выхода препарата на рынок” (no drug which is pharmacologically effective is entirely without hazard and not all hazards can be known before a drug is marketed).

Одним из наиболее эффективных методов постмаркетингового выявления НПР является система спонтанных сообщений, позволяющая всем работникам здравоохранения предоставлять информацию о подозреваемых НПР. В Великобритании такая система была создана в 1964 г. и получила название “Схема желтой карты” (Yellow Card Scheme). “Желтая карта” — это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую предлагается заполнить и отправить (бесплатно!) по почте (или заполнить электронную версию и отправить по электронной почте) в случае подозрения на НПР в национальное Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). К числу лиц, которым предлагается направлять сообщения, относятся врачи, стоматологи, исследователи, фармацевты, медсестры, а также (с недавних пор) и пациенты, для которых разработана специальная форма карты. Метод спонтанных сообщений о НПР является основным в работе служб фармаконадзора всех стран мира. Его главным принципом является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР. Сообщения не могут быть анонимными, и поэтому важным обстоятельством является то, что спонтанное сообщение о НПР не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача (даже если из сообщения следует, что НПР возникли вследствие врачебной ошибки).

Основным преимуществом системы спонтанных сообщений является возможность зарегистрировать очень редкие или неожиданные НПР, т.к. препарат длительное время применяется в большой популяции. Например, поражение клапанов сердца при приеме фенфлурамина зарегистрировано через 24 года после появления препарата на рынке в основном благодаря учащению его применения в качестве средства, вызывающего анорексию. Система спонтанных сообщений позволила выявить такие важные НПР, как увеит, при приеме метипранолола, нарушение полей зрения при применении вигабатрина и удлинение интервала QT при приеме цизаприда. Основным недостатком системы спонтанных сообщений является зависимость ее эффективности от работников сферы здравоохранения, т.к. они сообщают далеко не обо всех НПР. Даже в Великобритании (в других странах с хорошо отлаженной системой фармаконадзора — Австралии, Новой Зеландии, Швеции, Канаде) сообщается не более чем о 10% НПР от числа выявляемых. Причины — дефицит времени у врачей, недостаточное знание системы и в особенности трудности установления причинной связи между реакцией и приемом ЛС.

Минусом системы спонтанных сообщений является также отсутствие данных о точном числе пациентов, принимающих препарат, поэтому большое значение имеет проведение постмаркетинговых когортных исследований. Такая система мониторинга существует в Великобритании и проводится независимой Службой по изучению безопасности лекарств (Drug Safety Research Unit — DSRU). Цель мониторинга — идентификация всех пациентов, получающих определенный препарат по назначению британских врачей общей практики. DSRU образована в 1980 г. на базе Портсмутского университета. Ее основателем является проф. Уильям Инмэн (William Inman), разработавший метод, известный как система мониторирования назначений (prescription event monitoring), позволяющий активно отслеживать безопасность назначаемых ЛС. В Великобритании информация о каждом выписанном и реализованном рецепте фиксируется, а сведения о назначениях с сохранением конфиденциальности направляются в DSRU, откуда врачу, выписавшему лекарство, посылают просьбу сообщать о любых реакциях у пациента, принимающего отслеживаемый препарат, приблизительно за 6 месяцев. Врачи сообщают о НПР посредством заполнения “зеленой карты” (специально разработанной для исследуемого лекарственного препарата формы-извещения зеленого цвета). Преимуществом данного метода является то, что сообщающий врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и препаратом. Кроме того, врачам общей практики напоминают о необходимости передачи данных наблюдений, что приводит к увеличению количества сообщений: врачи отправляют таким образом информацию о почти 60% всех НПР. Поскольку метод дает возможность оценить общую численность лиц, получающих препарат, становится также возможным установить частоту возникновения НПР. Основным ограничением системы “зеленых карт” считается недостаточность данных о выполнении назначений врача.

Таким образом, системы спонтанных сообщений и активного мониторинга НПР являются важными инструментами выработки гипотез, методами начального выявления связи между приемом ЛС и НПР. Для подтверждения таких гипотез или отказа от них необходимо проводить дополнительные эпидемиологические исследования. В Великобритании разработаны рекомендации по проведению постмаркетинговых наблюдений, в 1993 г. они подверглись пересмотру и были включены в IX том правил, регулирующих обращение ЛС, предназначенных к применению у человека и животных в Евросоюзе. Эти рекомендации касаются исследований, полностью или частично спонсирующихся фармпромышленностью и оценивающих безопасность ЛС, уже прошедших регистрацию. Постмаркетинговые исследования могут иметь разный дизайн, в т.ч. обсервационные когортные исследования или исследования “случай—контроль”. В пострегистрационных исследованиях безопасности могут быть проверены конкретные гипотезы, оценен риск или проведено активное наблюдение в повседневных условиях применения ЛС. Крупные фармкомпании в современных условиях являются обязательными и активными участниками процесса мониторирования безопасности выпускаемых ими ЛС, обязанными предоставлять в регулирующие органы периодически обновляемые отчеты о безопасности (periodic safety update reports — PSURs) своих препаратов. PSURs являются одним из важнейших инструментов фармаконадзора. Содержащаяся в них информация поступает из разных источников: спонтанные добровольные сообщения из разных стран, данные литературы, КИ и др. В Европе официальные инстанции рассматривают PSURs как важный инструмент обобщения и анализа данных о безопасности ЛС. Особое место в PSURs уделяется серьезным НПР, а также реакциям, не относящимся к серьезным, но не указанным в инструкциях по применению препаратов. Анализ клинических и доклинических данных из всех значимых источников дает возможность проводить суммарную оценку безопасности препарата. Однако и PSURs имеют недостатки, т.к. представляют исключительно точку зрения собственника регистрационного свидетельства, качество их бывает разным, так что официальным инстанциям рекомендуется проводить дополнительную оценку этих отчетов.

В Великобритании примером добросовестного отношения к мониторированию безопасности производимых ЛС может служить GlaxoSmithKlein. Фармкомпания располагает весьма сложной специальной структурой, объединяющей три крупных подразделения (global safety boards), исследующих безопасность всех продуктов фирмы. Одно подразделение отслеживает данные о безопасности ЛС (Global Clinical and Safety Pharmacovigilance Team), другое — вакцин (GSK Biologicals Clinical Safety Pharmacovigilance department) и третье — других продуктов для здравоохранения (Consumer Healthcare Product Safety Group). 

Авторы: Ю. Белоусов, С. Зырянов, А. Грацианская (РГМУ), В. Чубарев (ММА им. И.М. Сеченова)

скачать dle 11.0фильмы бесплатно



Похожие материалы

  • Фармаконадзор в ЕС: марафон, а не спринт в системе здравоохранения
  • Фармаконадзор в РФ и ЕС в свете новой директивы Евросоюза
  • Управления рисками в фармаконадзоре
  • ЕМА займется устранением недостатков работы системы сообщений об ошибках при использовании лекарственных средств
  • Британские фармацевты призывают мужчин более активно сообщать о побочных эффектах лекарственных средств
  • Европарламент изменил некоторые подходы в области фармаконадзора
  • Бдения над безопасностью
  • Сигнальный документ Центра мониторинга Упсалы (UMC): повышение прозрачности и открытости
  • Специалист по фармакологической безопасности в фармацевтической компании
  • Второе рождение фармаконадзора
  • Украина. Фармаконадзор. Система есть — необходима гармонизированная система
  • Фармаконадзор: есть ли он в России?
  • Безопасность применения лекарств: европейская система фармаконадзора
  • Организация и развитие службы фармаконадзора
  • Фармаконадзор в Украине
  • Комментарии к статье: Система оценки безопасности лекарств в Великобритании (0)
    Информация
    Комментировать статьи на сайте возможно только в течении 1 дней со дня публикации.